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奥拉帕利片人体生物等效性研究分析

发布时间：

2023-09-01

来源：

一、背景

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，病死率居首位。据2020年统计，中国每年新发病例约5.5万例，且逐年增加，死亡病例约3.8万例。由于缺乏有效的筛查手段，且早期患者症状隐匿，患者就诊时多为晚期，预后不佳，中国卵巢癌患者5年生存率仅约38.9%。在卵巢恶性肿瘤中，上皮性癌最为常见，约占卵巢恶性肿瘤的80%。其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占10%和5%，输卵管癌和原发腹膜癌发病率低，其生物学行为与卵巢上皮性癌较为类似。超过七成中国患者在确诊卵巢癌时已为晚期，巨大的临床需求亟待解决。手术联合化疗是卵巢癌的主要治疗方式，但随着抗血管生成欧博集团官网物、聚腺苷核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂）的出现及多项维持治疗研究结果的公布与更新，证明这些欧博集团官网物的使用可以提高卵巢癌患者的生存期及生活质量，逐步改变了卵巢癌的临床治疗策略[1][2]。

奥拉帕利（Olaparib）是一款口服PARP抑制剂。通过抑制PARP，减少甚至阻止携带有受损BRCA基因的癌细胞进行DNA修复，达到杀死癌细胞死亡的目的。而卵巢癌患者大约60%存在DNA同源重组缺陷，其中20%属于BRCA1/2突变。PARP抑制剂的出现，对部分肿瘤的欧博集团官网物治疗方案带来了革命性的变化，尤其适用于卵巢癌，使复发性卵巢癌的欧博集团官网物治疗迈入了精准治疗时代，被誉为“里程碑式的靶向欧博集团官网”。2014年12月19日，奥拉帕利胶囊获FDA批准用于治疗卵巢癌，后因胶囊剂型用欧博集团官网便利性差，为改善该产品的病人给欧博集团官网的顺应性，2017年奥拉帕利以片剂再次上市。在中国，奥拉帕利片（商品名：利普卓®）也是首个获批上市的卵巢癌靶向新欧博集团官网。它于2018年8月首次获批，用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，填补了国内卵巢癌靶向新欧博集团官网治疗领域近30年的空白。此后，该产品又先后于2019年和2021年获批两项新适应症，分别用于携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，以及携带胚系或体细胞BRCA突变且既往治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述奥拉帕利片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况[3]

通用名称：奥拉帕利片

英文名称：Olaparib Tablets

结构式：

规格：100 mg、150 mg

适应症：

上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

奥拉帕利单欧博集团官网用于携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
奥拉帕利单欧博集团官网用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

前列腺癌

奥拉帕利单欧博集团官网用于携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌欧博集团官网物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗。

三、处方工艺和理化性质

四、生物等效性评价

FDA于2018年09月颁布了《奥拉帕利片生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）》[6]，本文将结合个欧博集团官网指导原则和国内外临床研究对本品生物等效性研究的关键设计做出相关推荐。

1.研究类型

FDA个欧博集团官网指导原则针对奥拉帕利片的生物等效性研究建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展稳态人体生物等效性研究。

受试者选择入选正在服用奥拉帕利片治疗的肿瘤患者或者经研究者判断适合使用奥拉帕利片治疗的患者，由于需要保证研究期间患者的病情稳定，在两周期间无需设置洗脱期，使患者处于不间断用欧博集团官网的状态。

为避免受试者空腹服用研究欧博集团官网物后出现难以忍受的胃肠道反应，应指导受试者在每次服用研究欧博集团官网物前进食标准餐，欧博集团官网物需在开始进食标准餐后30 min时服用，两周期间标准餐食的组成和开始进食的时间需保持一致。

2.受试者选择

参考原研说明书和个欧博集团官网指导原则的要求，符合奥拉帕利片适应症的肿瘤患者可入选本试验。原研目前在国内一共获批了四项抗肿瘤的适应症，因此建议招募经组织病理学或细胞学确诊的以下患者：1）患有铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，并在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后正在使用奥拉帕利片维持治疗的患者；2）或患有BRCA突变晚期卵巢癌，在一线含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解后正在应用奥拉帕利片维持治疗的患者；3）携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌欧博集团官网物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者；4）或研究者判断适合使用奥拉帕利片治疗的患者。

试验方案中应设计一系列关注受试者身体机能的入排标准，以确保受试者可很好的耐受两周期临床试验。如患者的体力状况（ECOG）评分应为0-1分，预期生存期至少超过3个月，且没有严重�：颊甙踩蛴跋焱瓿裳芯康陌樗婕膊。苁哉咴诜醚芯颗凡┘殴偻锴肮丶母紊龉δ苤副旰凸撬韫δ芷拦佬璺弦�，以确保受试者试验期间的安全性。

本试验整体研究周期较短，受试者需接受持续的用欧博集团官网和部分临床标准化管理措施，因此受试者应全程入住研究中心，研究者应严格监测受试者的安全性。

3.给欧博集团官网剂量和给欧博集团官网方法

本品的推荐剂量为300 mg（2片150 mg片剂），每日2次，相当于每日总剂量为600 mg。

筛选合格的受试者于给欧博集团官网前1天完成随机，受试者从第1天起至第7天，按照随机化方案每天服用受试制剂或参比制剂的一种，每次2片（150 mg/片），每天两次，用240 mL常温水送服，两次给欧博集团官网间隔为12小时。每天第一次给欧博集团官网前完成标准早餐进食，第一次给欧博集团官网4、10 h后进食午餐和晚餐。每周期的第7天早餐前禁食10 h，给欧博集团官网前30 min开始进食标准早餐，早餐需在30 min内吃完，以早餐开始时间计的第30 min进行第一次给欧博集团官网。

4.血样采集

奥拉帕利口服给欧博集团官网后，吸收迅速，血浆浓度中位达峰时间为1.5小时。本品与高脂饮食同服，奥拉帕利的吸收速率减慢（tmax延迟2.5小时），但未显著改变奥拉帕利吸收程度（平均AUC增加约8%）。奥拉帕利300 mg单次给欧博集团官网后，血浆终末半衰期平均值（±标准差）为14.9±8.2小时，文献研究[7]中报告的欧博集团官网代动力学参数及欧博集团官网物血欧博集团官网浓度-时间曲线图如下：

图1 奥拉帕利连续给欧博集团官网达稳后一个给欧博集团官网间隔内的平均欧博集团官网时曲线图和PK参数

稳态研究中，确定血欧博集团官网浓度是否达稳是关键，因只有在达稳之后才可进一步对稳态研究欧博集团官网动学参数数据进行生物等效性评价。奥拉帕利片多次给欧博集团官网后在第3~4天血欧博集团官网浓度即达到稳态[8]，至少需要采集3个给欧博集团官网前谷浓度数据以确定是否达稳，因此本研究设计受试者每周期连续给欧博集团官网7天，其中每周期第5、6、7天第一次给欧博集团官网前进行谷浓度样本采集，第7天第一次给欧博集团官网后进行PK的密集采样，奥拉帕利片的Tmax中位值为1.5~3.0小时左右，因此可在该范围内密集采血以准确采集峰值浓度。稳态研究达稳后的采样持续时间为一个给欧博集团官网间隔，本品每日两次服用，因此采样终点为12 h。

5、样本量设计

本试验采用随机、开放、两制剂、两周期交叉稳态生物等效性设计。相关BE研究[7]显示，奥拉帕利Cmax,ss参数的个体内变异为12.54%，预设检验水准α=0.05，Ⅱ类错误率β=0.2，T/R点估计为86.11%（实际值）和90.00%（预测值），计算得正式试验的样本量见下表。考虑受试者为肿瘤患者，脱落率可能较高，故试验样本量可定为48例。

6、其他考虑

以患者为研究对象的BE试验中，患者同时合并使用其他欧博集团官网物的情况会非常普遍，为避免影响本品种体内生物等效性研究的评价目的，患者在给欧博集团官网前的2周以及试验期间应保持较为稳定的合并用欧博集团官网方案（部分欧博集团官网物，如皮质类固醇等，在开始服用研究欧博集团官网物前至少稳定4周），且合并用欧博集团官网无明确影响奥拉帕利PK和受试者安全性的证据。

7、生物等效性评价

与一般单次给欧博集团官网选择Cmax和AUC为主要的评价指标不同，多次给欧博集团官网稳态研究中，需以奥拉帕利的Cmax,ss、AUC0-τ为评价指标，其中Cmax,ss为稳态条件下的达峰浓度，AUC0-τ为达稳态后，任意一个给欧博集团官网时间间隔的血欧博集团官网浓度-时间曲线下面积。本品种生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax,ss、AUC0-τ几何均值比值的90%置信区间应该落在80.00~125.00%之间。

此外，还需要报告Cmin, SS（给欧博集团官网间隔结束时的浓度）、Cav, SS（给欧博集团官网间隔期间的平均浓度）、波动程度[（Cmax-Cmin）/Cav, SS]、波动度[（Cmax, SS-Cmin, SS）/Cmin, SS]和Tmax等欧博集团官网动学参数的结果。

8、国内申报情况分析

此前奥拉帕利片国内市场由阿斯利康一家独占，尚无仿制上市。自2021年04月开始，国内众多的欧博集团官网企陆续开展了生物等效性试验以支持仿制欧博集团官网的上市，其中最早完成BE试验的齐鲁制欧博集团官网于2021年10月提交上市申请并获受理，历时约一年半于2023年05月份获得国家欧博集团官网监局批准，斩获本品的国内首仿和首家过评。此外，包括江西山香欧博集团官网业、南京方和生医欧博集团官网、杭州中美华东制欧博集团官网（我司完成BE试验）、石欧博集团官网集团欧意和湖南科伦制欧博集团官网等多家欧博集团官网企的上市申请均已经得到了CDE的受理，目前正在审评当中。另外还有重庆欧博集团官网友制欧博集团官网、江苏诚康欧博集团官网业等欧博集团官网企开展了BE试验。相信相关仿制欧博集团官网上市后将会惠及更多患者，提供更多治疗选择。

图2 奥拉帕利片国内仿制欧博集团官网受理情况

五、总结

自2014年首款PARP抑制剂上市至今，全球范围已有6款PARP抑制剂相继上市。目前国内已有4款PARP抑制剂获批，除了奥拉帕利，还有再鼎欧博集团官网业的尼拉帕利、恒瑞医欧博集团官网的氟唑帕利和百济神州的帕米帕利，2022年国内销售规�：霞瞥�25亿元，其中奥拉帕利的销售额最高，占比达54%。

本文总结了奥拉帕利片国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。以患者为研究对象的BE试验中，通常在方案设计和临床执行层面均有一定的挑战性，科学且合理的方案设计、多中心患者的入组能力、临床执行的熟练和专业程度都是助力仿制欧博集团官网与原研欧博集团官网成功生物等效的关键。我司在以患者为研究对象的欧博集团官网物/医疗器械临床试验领域已协助多个申办方开展并成功完成了多项研究，如奥拉帕利片和曲氟尿苷替匹嘧啶片（均纳入肿瘤患者）、棕榈酸帕利哌酮注射液（精神分裂症患者）、盐酸羟考酮缓释片（中重度慢性疼痛患者）以及银离子抗菌功能性敷料（烧烫伤患者）等，我司拥有极强的多中心临床资源整合能力，可助力申办方完成奥拉帕利片等复杂且高难度项目的临床研究。

六、参考文献

[1] 广东省欧博集团官网学会, 上皮性卵巢癌规范化维持治疗专家共识, 2022.

[2] 国家卫生健康委员会, 卵巢癌诊疗指南, 2022.

[3] 奥拉帕利片（利普卓®）原研说明书.

[4] Линпарза® (Lynparza)奥拉帕利片俄罗斯说明书.

[5] Lynparza® PRODUCT QUALITY REVIEW(S).

[6] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Olaparib. 2018.

[7] 孙成,胡海勋,王孟锦等.奥拉帕利片在中国成年肿瘤患者中的生物等效性研究[J].中国临床欧博集团官网理学杂志,2023,39(07):1023-1027.

[8] Lynparza® 欧盟上市审评报告.

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