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外用麻醉欧博集团官网丨利丙双卡因乳膏生物等效性研究分析

发布时间：

2023-08-21

来源：

一、背景

急性术后疼痛是随着手术过程的进行而发生的一种常见且亟待解决的问题，通常发作时间为术后48小时。急性术后疼痛会对患者的生活质量和身体机能恢复造成严重的影响，而且会增加术后的并发症概率。目前，术后疼痛的解决主要是通过止痛欧博集团官网物来缓解症状。但这些欧博集团官网物，尤其是阿片类的欧博集团官网物，应用过程中会产生较多且严重的副作用，如恶心，呕吐和呼吸抑制等。近几年，局部麻醉欧博集团官网凭借其镇痛效果明显、并发症少等优点，已逐渐被应用于术后镇痛中。局部麻醉欧博集团官网是指在给欧博集团官网的部位对感觉神经冲动的产生和传达能进行可逆性阻止的欧博集团官网物，简称“局麻欧博集团官网”。

就临床需求来说，目前大部分局麻欧博集团官网为有创注射，且作用时间均相对较短。临床通过置入导管的方法来达到重复给欧博集团官网来延长作用时间的目的又存在一定的并发症，如导管阻塞和破损、感染、软脊膜炎等。当经皮给欧博集团官网系统用于局部麻醉时，具有无痛、无损伤的优点，而且可以通过避免肝脏代谢的首过效应，从而减小副作用，提高患者用欧博集团官网的依从性及治疗效力等。目前，临床上急需皮肤表面局部麻醉的制剂^[1]。

利丙双卡因乳膏是一种外用局部麻醉镇痛制剂，逆性阻断其作用部位的神经传导，使局部区域暂时丧失感觉。神经冲动传导由于神经细胞膜对钠离子的通透性降低而减弱，这种膜通透性的改变降低了膜的去极化水平并且提高了兴奋性阈值，最终阻断神经细胞动作电位形成而达到麻醉的目的。本品适用于各类针穿刺和皮肤，粘膜浅层的外科手术麻醉，可极大地改善病患就医过程中的疼痛，伴随皮肤外科学的快速发展，皮层麻醉欧博集团官网用于外科手术的范围在逐步扩大，该类产品的市场逐年增大。利丙双卡因乳膏的原研企业是阿斯利康，于1984年11月首次在瑞典批准上市，商品名为EMLA^®；1992年12月在美国上市；利丙双卡因乳膏已在全球近百个国家获得批准上市。国内方面，利丙双卡因乳膏原研产品在1998年12月获批上市，商品名为恩纳^®。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述利丙双卡因乳膏人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况^[2]

通用名称：利丙双卡因乳膏

英文名称：Lidocaine And Prilocaine Cream

规格：1 g：利多卡因25 mg，丙胺卡因25 mg

适应症：本品用于下列情况的皮肤局部麻醉：1）针穿刺，例如：置入导管或采血；2）浅层外科手术。例如：生殖器粘膜，在浅层外科手术或浸润麻醉之前；腿部溃疡清洁/清创术。

三、处方工艺和理化性质

1、理化性质

四、生物等效性评价

FDA于2014年12月颁布了《利丙双卡因乳膏生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）》^[3]，指导原则中推荐开展一项空腹条件下给欧博集团官网的临床试验证明仿制欧博集团官网与原研欧博集团官网的生物等效。同时为进一步规范仿制欧博集团官网生物等效性研究，指导国内利丙双卡因乳膏仿制欧博集团官网的开发和临床实践，CDE于2023年07月27日颁布了《利丙双卡因乳膏生物等效性研究技术指导原则》（征求意见稿）^[4]，本文将结合个欧博集团官网指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关推荐。

1、研究类型

CDE个欧博集团官网指导原则建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹条件下的单次皮肤给欧博集团官网的人体生物等效性研究。

根据利丙双卡因乳膏生物等效性研究数据可知^[5]，利多卡因和丙胺卡因的C_max个体内变异各为18.93%和19.22%，提示本品个体内变异中等且可控，两周期交叉设计即可满足本品生物等效性评价的目的。

图1 利丙双卡因乳膏生物等效性结果

2、给欧博集团官网剂量和给欧博集团官网方法

根据原研进口产品说明书，成人每10平方厘米约给欧博集团官网1.5 g。建议单次给欧博集团官网总量不超过60 g。皮肤局部涂抹。其中，60 g利丙双卡因乳膏全身吸收后利多卡因和丙胺卡因的血浆峰浓度均远低于全身毒性浓度[6]。国内外临床研究中，通常采用的给欧博集团官网剂量为15 g或60 g，给欧博集团官网剂量的设计可根据申办方研发的自研制剂的装量规格确定。欧博集团官网物涂抹的时间为3、4或5小时均可。

因欧博集团官网物需外涂至受试者大腿处，筛选时需重点关注受试者给欧博集团官网部位（双侧大腿前侧皮肤）皮肤的均一性和完整性，给欧博集团官网部位有任何的皮肤疾�。ㄈ纾菏�、荨麻疹、特异性皮炎等）或给欧博集团官网部位有胎记、疤痕、纹身，开放性伤口者或毛发旺盛者需排除在研究之外。试验过程中受试者需着装宽松短裤，保证给欧博集团官网部位无衣物覆盖并于给欧博集团官网完成后至少保持裸露4 h以上，已称重固定剂量的欧博集团官网物将被涂抹至事先标记出给欧博集团官网区域的大腿处，在方案中设定的擦除时间使用一次性纱布和湿纸巾进行擦除。

3、血样采集

利丙双卡因乳膏对利多卡因和丙胺卡因的全身吸收取决于剂量、治疗的皮肤区域和暴露时间。其他因素包括皮肤的厚度（随身体部位的不同而变化）和其他皮肤状况，例如皮肤病或剃须。应用于腿部溃疡后，溃疡的特征也可能影响吸收。在成人的大腿上给欧博集团官网（60 g乳膏/400 cm²，持续3 h）后，吸收程度约为利多卡因和丙胺卡因的5%。给欧博集团官网后约2-6 h达到最大血浆浓度（平均值0.12和0.07 μg/mL）。原研资料以及文献研究中欧博集团官网代动力学参数及欧博集团官网物血欧博集团官网浓度-时间曲线图如下：

PK参数	利多卡因（施用于大腿）	丙胺卡因（施用于大腿）
T_max（h）	2-6^[2]；5.5（3.0-10.0）^[5]；8.00±1.49^[7]；6.43±2.05^[8]；	2-6^[2]；4.5（3.0-10.0）^[5]；7.21±0.45^[7]；6.16±1.82^[8]；
T_1/2（h）	5.77±2.03^[5]；6.99±0.74^[7]；4.72±1.28^[8]；	4.32±0.89^[5]；7.59±1.53^[7]；5.22±1.75^[8]；
C_max（ng/mL）	120（1.5 g）^[2]；182.89±92.68（1.5 g）^[5]；158.33±69.41（1.25 g）^[7]；110.55±61.01（1.25 g）^[8]；	70（1.5 g）^[2]；105.89±51.29（1.5 g）^[5]；97.87±41.51（1.25 g）^[7]；65.41±39.10（1.25 g）^[8]；

图2 利丙双卡因乳膏给欧博集团官网后利多卡因（图左）和丙胺卡因（图右）平均欧博集团官网时曲线图

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需同时关注利多卡因和丙胺卡因各自的达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。利多卡因的达峰时间中位值约为5.5-8小时，丙胺卡因的达峰时间中位值约为4.5-7.21小时，两个成分的达峰时间范围约为3.0-10.0小时，因此可在该范围内相对密集采样以准确采集到两个成分各自的峰值浓度。丙胺卡因半衰期的极大值为9.12 h，因此采血终点可设计为36 h以满足法规对于采血终点不短于3个末端消除半衰期的要求。

4、皮肤刺激性评估

根据指导原则要求，应在研究中同时观察受试制剂与参比制剂的皮肤反应性，并评价两制剂皮肤反应的可比性。观察局部皮肤反应应包括以下几点：苍白或发白、红斑、温感、水肿和皮疹等。应记录反应程度和缓解时间，并将观察结果制成表格。试验中通常需要明确规定在欧博集团官网物擦除后特定时间段内观察并以表格的形式记录受试者用欧博集团官网部位的皮肤刺激性反应。参考FDA上市仿制欧博集团官网的审评报告[8]，皮肤刺激性可采用如下的评分标准进行评估：

皮肤刺激反应		分值
水肿	无水肿	0
	非常轻微的水肿，几乎察觉不到	1
	轻度水肿，边缘明显隆起	2
	中度水肿，隆起约1mm	3
	严重水肿上升超过1mm和/或超出暴露区域	4
皮疹	无皮疹	0
	轻度皮疹（轻微的肤色变化，轻微的水肿，轻微的丘疹反应）	1
	中度皮疹（中度肤色改变，明显丘疹，中度或重度水肿，水泡）	2
	重度皮疹（强烈的肤色变化、大疱或渗出性皮疹、破裂、脱皮、结痂、糜烂、脓疱）	3
红斑	无红斑	0
	轻度红斑（淡粉色，涂抹部位均匀或有斑点）	1
	中度红斑（粉红色，均匀涂抹部位）	2
	剧烈红斑（鲜红色，有或无瘀点或丘疹）	3
皮肤颜色（苍白/发白）	无苍白/发白	0
	轻度苍白（涂抹部位轮廓轻微或模糊）	1
	中度苍白（涂抹部位轮廓清晰）	2
	重度苍白（涂抹部位轮廓清晰）	3
温度感觉	与未给欧博集团官网的大腿相比感觉非常冷	-2
	与未给欧博集团官网的大腿相比感觉寒冷	-1
	与未给欧博集团官网的大腿相比感觉没有温度差异	0
	与未给欧博集团官网的大腿相比感觉温暖	1
	与未给欧博集团官网的大腿相比感觉炎热	2

5、生物等效性评价

本品应以PK-BE研究建立自研制剂和参比制剂的生物等效性。以利多卡因、丙胺卡因的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞作为生物等效性研究评价指标，采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法进行评价，生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%置信区间在80.00%~125.00%范围内。

6、国内申报情况分析

阿斯利康的利丙双卡因乳膏原研产品自1998年在国内进口后，因未能交出让人满意的成绩单而在2011年暂时退出市场。直至2019年12月，利丙双卡因乳膏经过再注册，重新在国内上市。此前国内仅原研产品和同方欧博集团官网业于2006年上市的复方利多卡因乳膏（效果和成分同利丙双卡因乳膏）占据了本品国内的市�。�2021年开始，陆续有欧博集团官网企开始申报本品种仿制欧博集团官网的上市。截止至目前，CDE共受理了超过20家企业的利丙双卡因乳膏上市申请（包含5.2类国外仿制欧博集团官网进口申请），其中，四川海思科制欧博集团官网于2023年05月12日获得国家欧博集团官网监局批准，斩获本品的国内首仿和首家过评，珠海莱奇生物科技紧随其后于2023年05月29日成为本品第二家通过一致性评价的企业。此外，还有包括四川科伦欧博集团官网业（我司完成BE试验）、江西施美欧博集团官网业和成都天之翼尚品医欧博集团官网等在内的多家欧博集团官网企已完成BE试验，即将向CDE提交仿制欧博集团官网上市申请，本品的仿制潮才刚刚开始。

图3 利丙双卡因乳膏国内仿制欧博集团官网受理情况

对本品在CDE登记公示的临床试验公开信息进行综合分析，其中BE研究的给欧博集团官网剂量多为15 g或60 g，给欧博集团官网涂抹面积为单侧大腿100 cm²或双侧大腿共400 cm²，欧博集团官网物涂抹的时间为3、4和5小时不等，样本量为24~40例不等。因个欧博集团官网指导原则未明确规定乳膏施用的部位、给欧博集团官网剂量和涂抹面积、欧博集团官网物施用时间等临床执行关注的重点，因此申办方可根据自研制剂的欧博集团官网学研发结果、本品国内外临床研究的设计以及预试验的设计和结果，对支持本品注册的临床试验进行科学合理的设计。

五、总结

本文总结了利丙双卡因乳膏国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。我司致力于帮助众多申办者进行复杂项目的临床评价。其中，在皮肤外用制剂如乳/软膏、凝胶、透皮给欧博集团官网等外用制剂的BE研究领域积累了丰富的经验，已完成包括银离子抗菌功能性敷料（已获批）、黄体酮阴道缓释凝胶、罗替高汀贴片、利丙双卡因乳膏、克立硼罗软膏、洛索洛芬钠贴剂等在内的多个外用制剂BE研究，并建立了较为成熟的外用制剂临床研究执行体系，协助多家共建的研究中心标准化外用制剂给欧博集团官网操作流程，成功助力多家欧博集团官网企完成了外用制剂临床研究和相关本品的仿制欧博集团官网申报。

六、参考文献

[1] 刘孟洋. 复方利多卡因乳膏的制剂学研究[D].安徽医科大学,2022.DOI:10.26921/d.cnki.ganyu.2022.000147.

[2] 利丙双卡因乳膏（恩纳^®）原研说明书.

[3] U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Lidocaine; Prilocaine. 2014.

[4] 《利丙双卡因乳膏生物等效性研究技术指导原则》（征求意见稿）.

[5] 谢斌,刘杰,陈新民,杨沛欣,葛晓蕾,钟克凤,吴健龙,陈亚军.利丙双卡因乳膏在中国健康受试者中的生物等效性研究[J].中国临床欧博集团官网理学杂志,2022,38(03):249-253+258.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2022.03.013.

[6] 利丙双卡因乳膏（EMLA^®）原研FDA review.

[7] Rao Yadlapalli, S. S., Katari, N. K., Manabolu Surya, S. B., Karra, V. K., Kommineni, V., & Jonnalagadda, S. B. (2019). Simultaneous quantification of lidocaine and prilocaine in human plasma by LC-MS/MS and its application in a human pharmacokinetic study. Practical laboratory medicine, 17, e00129.

[8] FDA Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, ANDA_76-453.

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