首页
走进欧博集团
主营业务
医学研究
项目动态
平台展示
- 舍同智能
- 先领医欧博集团官网
- 砝码柯数据
- 通诺信息
- 欧博集团检验
- 平台建设
新闻动态
招贤纳士
欧博集团之家
- 快乐欧博集团

English

搜索历史清除全部记录

最多显示8条历史搜索记录噢~

全部

全部
产品管理
新闻资讯
介绍内容

搜索

医学研究专栏

首页

心血管欧博集团官网物丨尼可地尔片人体生物等效性研究

发布时间：

2023-07-17

来源：

一、背景

心绞痛是冠心病的一种确定的症状，因冠状动脉供血不足引起的心肌急剧、短暂性缺血缺氧它表现为胸痛、心悸等症状^[1]。近年来，我国心绞痛的患病率、病死率呈逐年升高的趋势，且趋于年轻化。若治疗不及时，会引起心肌梗死、心力衰竭甚至猝死^[2]。目前，临床对于该疾病的主要治疗原则为增加心肌供血量、降低心肌的耗氧量等^[3]。

尼可地尔是具有硝酸盐侧链的烟酰胺衍生物，具有硝酸酯类欧博集团官网物的作用。其代谢产生一氧化氮，可以激活鸟苷酸环化酶产生类硝酸酯作用，增加冠状动脉血流量，也可扩张静脉降低心脏前负荷^[4]；同时尼可地尔有ATP敏感的K⁺通道开放作用，是血管平滑肌和线粒体的K⁺-ATP通道开放，舒张小冠状动脉和阻力血管，使体循环血管平滑肌扩张，降低心脏前、后负荷，降低心肌耗氧量^[5]。因此，尼可地尔不但可有效控制心绞痛症状，还可改善预后，为较为理想的抗心绞痛欧博集团官网物。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述尼可地尔片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况

通用名称：尼可地尔片

英文名称：Nicorandil Tablets

化学结构式：

规格：5 mg

适应症：心绞痛

用法用量：通常，成人一次5 mg，一日三次；根据症状轻重可适当增减。

三、处方工艺、理化性质与溶出情况

1、理化性质

2、溶出情况

尼可地尔片属于BCS III类欧博集团官网物，在各个介质中均能够在15 min内溶解度达到85%以上，为极快速溶出欧博集团官网物。采用浆法50转速时，尼可地尔在pH1.2、pH4.5、pH6.8和水介质中的溶出度曲线^[7]如下：

图1 5 mg尼可地尔片在各pH介质中的溶解性

通常，对于极快速溶出欧博集团官网物，建立体外溶出与体内生物等效性评价的相关性较为困难，因此在溶出与参比制剂基本一致的基础上，推荐开展生物等效性评价的预试验以更为直观和准确的评估受试制剂和参比制剂的差异，为后续制剂可能的欧博集团官网学调整提供方向。

四、生物等效性评价

尼可地尔属硝酸酯类化合物，具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。本品还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。尼可地尔通过吸收进入血循环发挥疗效作用，疗效与血欧博集团官网浓度可以建立良好的相关性，根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。目前该品种无个欧博集团官网指导原则，因此结合该品种的PK特征对本品生物等效性研究的关键设计做出如下相关推荐。

1、研究类型

本品在欧盟上市的仿制欧博集团官网审评报告^[8]中，空腹给欧博集团官网条件下尼可地尔C_max的个体内变异系数为27.03%，接近30%，其具有个体内变异的潜能，因此本品种的生物等效性研究推荐采用部分或重复交叉设计更为科学及合理，因重复交叉设计可根据参比制剂的个体内变异，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，此设计有利于正确评估制剂差异，降低制剂差异误判的风险。

图2 Nicorandil 20 mgTablets,UKPAR中BE审评结果

2、血样采集和清洗期

根据原研说明书可知，对5例健康成人男子单次给以尼可地尔片（每片5 mg）2片（相当于尼可地尔10 mg），欧博集团官网物的达峰时间（T_max）为0.55±0.12小时，峰值浓度（C_max）为262.5±43.1 ng/mL，终末消除半衰期（t_1/2）为0.75，本品的达峰时间和半衰期均较短，相关文献研究的欧博集团官网代动力学数据以及血欧博集团官网浓度-时间曲线图如下：

图3 5 mg尼可地尔片生物等效性平均血欧博集团官网浓度-时间曲线

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。根据原研相关资料和文献数据，空腹给欧博集团官网T_max的均值范围为0.396~0.58 h；半衰期的均值范围为0.75~1.44 h，极大值为1.99 h，因此采血终点应不短于3个末端消除半衰期，可设计为6 h或8 h。

3、生物等效性评价

若采用重复交叉设计，则对于适用ABE评价方法的生物等效性评价指标，受试制剂与参比制剂的几何均值比90%置信区间应在80.00%-125.00%范围内。对于适用RSABE评价方法的生物等效性评价指标，其的单侧95%置信区间上限应小于等于零，同时受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。

4、国内申报情况分析

尼可地尔的原研企业为日本中外制欧博集团官网株式会社。尼可地尔片于1984年作为抗心绞痛欧博集团官网物在日本上市销售；2009年，原研尼可地尔片进入中国市�。唐访哺衤�。目前国内上市的尼可地尔相关制剂有普通片剂和注射剂，其中51家企业（包括原研）拥有尼可地尔片的生产批文，本品种此前一直没有企业通过一致性评价，直至2022年6月，西安汉丰欧博集团官网业和山西鑫煜制欧博集团官网提交了一致性评价的补充申请，其中西安汉丰欧博集团官网业于2023年04月28日首先通过一致性评价，为全国首家，山西鑫煜制欧博集团官网紧随其后于2023年06月07日全国第二家通过一致性评价。此外，浙江诺得欧博集团官网业有限公司、石家庄四欧博集团官网有限公司和南京恒道医欧博集团官网科技股份有限公司均在今年按照化欧博集团官网4类仿制欧博集团官网提交了上市申请，本品的一致性评价赛道已然成火热之态。

图4 尼可地尔片CDE在审评中目录

综合分析目前该品种在CDE登记的临床试验信息，大部分设计均为部分/完全重复交叉设计，其中部分申办方空腹试验采用了两周期交叉设计，餐后试验均采用重复交叉设计，因此本品种在餐后给欧博集团官网条件下的个体内高变异特征更为明显。申办方可通过合理的预试验方案设计充分评估参比制剂在空腹和餐后给欧博集团官网条件下的个体内变异，依据参比制剂个体内变异结果确定正式试验的设计，以达到科学评估两制剂差异的试验目的。

五、总结

作为冠脉微血管心绞痛一线用欧博集团官网、慢性稳定性心绞痛长期用欧博集团官网、硝酸酯类不耐受患者替代用欧博集团官网，尼可地尔用于不稳定型心绞痛等急性冠状动脉综合征已纳入《冠心病合理用欧博集团官网指南（第2版）》《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》《ST段抬高型心肌梗死基层合理用欧博集团官网指南》等多个治疗指南。如今，中国冠心病患者数量的不断上升，随着病患硝酸酯类等常用欧博集团官网出现低反应或耐欧博集团官网等现象，加上一些心脑血管欧博集团官网物大品种被纳入集采，市场格局开始发生变化，尼可地尔迎来新机会，近年来销售额稳定上涨。尼可地尔片2020年院内销售额约为2.4亿元，2021年销售额约为5.3亿，同比增长超100%^[12]。

本文总结了尼可地尔片国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。在高变异制剂BE研究领域，我司已积累了扎实的理论基础和丰富的项目经验，可充分的理解BE临床试验中个体内变异来源，帮助申办方更准确的评估制剂质量。我司目前已协助多家申办方成功完成了尼可地尔片人体生物等效性的正式试验，并成功助力两家申办方以新注册分类4类报产，有望冲击该品种全国第三家通过一致性评价。

六、参考文献

[1] 王红彦,李军文,胡才玉,郑太蓉.中医欧博集团官网治疗冠心病心绞痛的研究现状[J].现代临床医学,2022,48(06):455-457.

[2] 方泽波,谢晋国,曾庆春等.尼卡地平联合曲美他嗪治疗稳定型劳力性心绞痛的临床观察[J].中国新欧博集团官网杂志,2018,27(13):1521-1524.

[3] Guan D,Su Y,Li Y,et al.Tetramethylpyrazine inhibits CoCl2-induced neurotoxicity through enhancement of Nrf2/GCLc/GSH and suppression of HIF1α/NOX2/ROS pathways.J Neurochem.2015;134(3):551-565.

[4] 王彦山,宋坤青,王莉等.尼可地尔的临床应用进展[J].医学综述,2013,19(16):2930-2932.

[5] César IC,Godin AM,Araujo DP,et al.Synthesis,antinociceptive activity and pharmacokinetic profiles of nicorandil and its isomers.Bioorg Med Chem.2014;22(9):2783-2790.

[6] シグマート錠2.5mg／シグマート錠5mg原研IF文件.

[7] 尼可地尔片日本蓝皮书.

[8] Nicorandil 10mg and 20mg Tablets - PL 33155/0001 and PL 33155/0003

[9] ニコランジル錠5mg「サワイ」IF文件.

[10] ニコランジル錠5mg「日医工」IF文件.

[11] Park SH, Shin IC. HPLC Method for the Determination of Nicorandil in Human Plasma. Biomolecules & Therapeutics 2008;16:168-172.

[12] 《5亿抗心绞痛用欧博集团官网「尼可地尔片」首家过评！17家企业报产注射剂型》, 欧博集团官网春秋

预知更多品种分析，请咨询↓↓↓

抗OP欧博集团官网物丨阿仑膦酸钠片

抗抑郁欧博集团官网物丨马来酸氟伏沙明片人体生物等效性研究

抗OP欧博集团官网物丨阿仑膦酸钠片

抗抑郁欧博集团官网物丨马来酸氟伏沙明片人体生物等效性研究

服务热线：
中国长沙：0731-85681666

营业执照

网站建设：中企动力长沙 seo标签本网站已支持IPV6