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卡左双多巴缓释片人体生物等效性研究分析

发布时间：

2023-06-01

来源：

一、背景

帕金森�。≒D），又称为“震颤麻痹”，是一种常见的老年神经系统退行性疾病。其主要病理改变是中脑黑质多巴胺神经元变性死亡，从而引起纹状体多巴胺含量显著减少，临床表现主要以静止震颤、肌张力增高、睡眠障碍、自主神经功能障碍为主。PD致残率高，中、晚期患者占比高，治疗费用昂贵且效果不佳，需要长期护理，会给家庭造成沉重的负担，是影响老年人健康的第三大“杀手”。据最新的全球疾病负担（GBD2019）的数据分析[1]，1990-2019年，帕金森病的发病人数从9.92万人增长到30.15万人。预计到2025年，发病人数为38.85万人[2]。根据中华医学会2021年的《中国帕金森病早期运动症状治疗循证医学指南》[3]，早期PD疾病的治疗欧博集团官网物A级推荐复方左旋多巴制剂，即左旋多巴与卡比多巴的混合制剂。

卡比多巴（Carbidopa）为外周左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障而进入脑，故和左旋多巴（Levodopa）合用时，可抑制外周的左旋多巴转化为多巴胺，降低外周多巴胺的生成，减少副作用，同时使进入中枢神经系统的左旋多巴增加，使循环血中左旋多巴含量增高，因而可使较多的左旋多巴到达黑质-纹状体而发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效，延长半衰期，减轻左旋多巴在外周的不良反应。

本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述卡左双多巴缓释片人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。

二、品种基本情况

通用名称：卡左双多巴缓释片

商品名称：Sinemet®/息宁®

英文名称：Carbidopa and Levodopa Sustained-release Tablets

规格：卡比多巴50 mg，左旋多巴200 mg

适应症：

l原发性帕金森氏病。

l脑炎后帕金森氏综合征。

l症状性帕金森氏综合征（一氧化碳或锰中毒）。

l对以前用过左旋多巴/脱羧酶抑制剂复方制剂或单用左旋多巴治疗有剂末恶化（“渐弱”现象），峰剂量运动障碍、运动不能等特征的运动失调，或有类似短时间运动障碍现象的患者，可减少“关”的时间。

三、处方工艺、理化性质与溶出情况

1、理化性质

2、溶出情况

根据Mylan在美国上市的卡左双多巴缓释片仿制欧博集团官网公开的审评报告[6]，在pH1.0介质中，采用50rpm转速时，仿制欧博集团官网和原研产品（Sinemet®）的溶出曲线和数据如下：

▲卡左双多巴缓释片溶出曲线

从溶出曲线及溶出数据可知，在pH1.0介质中，在4小时之前，Mylan仿制欧博集团官网中卡比多巴和左旋多巴的溶出速度均明显慢于参比制剂，但Mylan仿制欧博集团官网仍然与原研产品成功建立了生物等效。经分析，Mylan仿制欧博集团官网的辅料中，使用羟丙甲纤维素替换了原研产品中的聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物，后者为原研厂商默沙东制欧博集团官网特供辅料，目前在市面上难以获得，Mylan仿制欧博集团官网的缓释骨架中粘合剂种类的改变使得其pH1.0的溶出特征与参比制剂形成较大差异，因此pH1.0介质为本品溶出具有明显区分力的溶出条件。

四、生物等效性评价

卡左双多巴缓释片通过吸收进入人体循环从而发挥疗效，根据《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性试验指导原则》，本品应以PK-BE的方式评估受试制剂与参比制剂的生物等效性。FDA于2012年09月颁布了《卡左双多巴缓释片生物等效性研究技术个欧博集团官网指导原则（草案）》[8]，本文将结合个欧博集团官网指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关的推荐。

1、研究类型

FDA个欧博集团官网指导原则推荐两序列、两周期交叉试验的设计，开展单次给欧博集团官网的空腹及餐后人体生物等效性研究。

根据Accord Healthcare B.V.通过HMA（欧盟互认程序）上市的卡左双多巴缓释片仿制欧博集团官网的公开审评报告[8]资料可知，空腹给欧博集团官网状态下卡比多巴Cmax个体内变异为34%，AUC的个体内变异约为33%~34%，提示本品中卡比多巴成分具有高变异特征，因此可通过三周期或四周期重复交叉设计来进行生物等效性试验的设计。

图2 Levodopa/carbidopa Accord 200/50 mg, PAR

2、血样采集

卡左双多巴缓释片中包含卡比多巴和左旋多巴两个组分，各组分的达峰时间及半衰期等欧博集团官网动学数据如下：

国内外同品种生物等效性研究文献的采样点设计如下：

1)0、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24 h^[6]

2)0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、24 h^[6]

3)0、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、12 h^[⁹^]

根据上述PK参数，BE研究采血点设计时需关注达峰时间范围以及半衰期，同时考虑高脂餐对各成分欧博集团官网动学的影响，科学地设计采血点以满足生物等效性研究的需要。

3、检测物质及检测难度

卡左双多巴缓释片为左旋多巴和卡比多巴组成的复方制剂，根据个欧博集团官网指导原则^[7]，需同时检测血浆中的左旋多巴和卡比多巴进行人体生物等效性研究。

根据相关研究^[¹⁰^]，在对左旋多巴和卡比多巴的稳定性进行了考察后，发现左旋多巴和卡比多巴均可被氧化，尤其是卡比多巴极易被氧化，因此在本品种生物样本采集后需对左旋多巴和卡比多巴的血浆样本进行抗氧化处理，以防止左旋多巴和卡比多巴在血液中降解，导致左旋多巴和卡比多巴的血欧博集团官网浓度检测不准确。生物样本分析测试单位需在试验开展之前对本品种的分析方法学进行充分的验证。

4、生物等效性评价

针对卡比多巴和左旋多巴，以C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞作为本品种生物等效性评价的指标，对于适用ABE（即参比制剂的个体内标准差S_wr<0.294）评价方法的生物等效性评价指标，受试制剂与参比制剂的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的几何均值比90%置信区间应在80.00%-125.00%范围内。

对于适用RSABE（即参比制剂的个体内标准差S_wr≥0.294）评价方法的生物等效性评价指标，其的单侧95%置信区间上限应小于等于零，同时受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。

五、总结

据每日经济新闻报道^[11]，近年来，原研息宁在中国市场长期处于断供的状态，2021年以来息宁从约50元/盒一路上涨到近1000元/盒，国内部分帕金森病患者经常陷入无欧博集团官网可用的状态。2019年1月30日，杭州默沙东制欧博集团官网有限公司曾发出公告称：由于息宁生产工厂的原因，影响到全球息宁供货，预计未来一年内（2019年）中国市场将不能正常供应。2021年10月20日，息宁的中国代理商欧加隆医欧博集团官网部负责人接受央视采访时表示，息宁是在国外生产、国内进行分包装，因新冠疫情和原材料所限，导致产量急剧下降。息宁断货的背后，反映的是300万帕金森患者亟待解决的缺欧博集团官网困境，因此仿制欧博集团官网的开发能最大程度的缓解患者的经济负担和疾病困扰，造福广大的帕金森患者。

本文总结了卡左双多巴缓释片生物等效性研究的现状，结合现有相关BE技术指南和研究现状，期望为卡左双多巴缓释片仿制欧博集团官网研发BE试验的技术攻关提供有价值的参考。在抗帕金森氏病欧博集团官网物领域，我司拥有非常丰富的临床试验成功经验。我司采用“一站式”临床研究服务，协助申办方陆续完成了多个高难度抗帕金森氏病欧博集团官网物的临床研究，包括恩他卡朋双多巴片（全国独家报产）、卡左双多巴缓释片（全国首家报产）、甲磺酸沙非胺片（有望全国首家获批）、甲磺酸雷沙吉兰片、恩他卡朋片和多巴丝肼片等多个品种。针对高难度抗帕金森氏病欧博集团官网物的临床研究，我司致力于提供集医学服务、受试者招募、临床运营管理、生物样本分析、数据管理与统计分析于一体的临床研究“一站式”平台服务，可助力申办者完成高质、高效的医欧博集团官网研发工作。

六、参考文献

[1] GBD2019

[2] 陈芝君,马建,唐娜,阳益德,贺权源,周军华.中国帕金森病疾病负担变化趋势分析及预测[J].中国慢性病预防与控制,2022,30(09):649-654.

[3] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病早期运动症状治疗循证医学指南[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021,28(4):267-279.

[4] Sinemet CR原研英国上市说明书.

[5] スタレボ配合錠L50/スタレボ配合錠L100原研日本IF文件

[6] Carbidopa & Levodopa Extended-Release Tablets, Mylan Pharmacueticals, Inc. Bioequivalence Review(s)

[7] U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Carbidopa；Levodopa. 2012.

[8] NL/H/2309/002/DC.PUBLIC ASSESSMENT REPORT

[9] Hsu, A., Yao, H. M., Gupta, S., & Modi, N. B. (2015). Comparison of the pharmacokinetics of an oral extended-release capsule formulation of carbidopa-levodopa (IPX066) with immediate-release carbidopa-levodopa (Sinemet(®)), sustained-release carbidopa-levodopa (Sinemet(®) CR), and carbidopa-levodopa-entacapone (Stalevo(®)). Journal of clinical pharmacology, 55(9), 995–1003.

[10] 王建,谢林,王大为,等.HPLC法测定人血浆中左旋多巴和卡比多巴浓度及其欧博集团官网代动力学研究[J].中国欧博集团官网科大学学报,2004(3):239-243..

[11] 价格飙涨20倍，帕金森病人遇“欧博集团官网荒”，南方周末

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