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美沙拉嗪肠溶片人体生物等效性研究分析

发布时间：

2023-05-09

来源：

作者 | 黄思蔚

校对 | 陈洁

一、背景

炎症性肠�。↖BD）指非特异性肠道炎症性疾病 , 包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。溃疡性结肠炎主要发病于小肠末梢部位或整个结肠，临床表现为反复发作的腹泻、腹痛、黏液脓血样便，还可伴有发热、贫血、乏力、皮肤结节性红斑、关节炎、口腔溃疡等不同程度的全身症状，其病程常迁延数年甚至数十年，对患者的生活质量产生严重影响。

近几十年来，IBD发病率逐年上升，已成为我国消化系的常见疾病。在中国近20年IBD病例数迅速增加，据中国疾病预防控制中心的数据，中国2005~2014年间IBD的总病例数约为35万，预计2025年达150万。IBD患者的不断增加，将给患者家庭及社会造成严重的经济压力及医疗负担，目前IBD已然成为一个亟待解决的重大社会健康问题^[1]。

根据中华医学会2018年9月通过的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》^[2], 炎性肠炎的治疗欧博集团官网物A级推荐有柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）、美沙拉秦等氨基水杨酸制剂。美沙拉秦，即5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA），局部作用于炎症黏膜部位，用作维持治疗时对肠壁炎症有着显著的抑制作用，其对有炎症的肠壁结缔组织效果更佳。5-氨基水杨酸直接作用于肠道黏膜抑制炎症反应，发挥快速有效的治疗作用。此外，其化学结构去除欧博集团官网物载体磺胺吡啶基团，明显减少磺胺吡啶导致的磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害、胰腺炎等不良反应，从有效性和安全性综合考虑，是治疗IBD的理想欧博集团官网物^[3-4]。就此，本文针对规格为0.5g的美沙拉秦肠溶片仿制欧博集团官网生物等效性研究的关键设计进行探讨。

二、品种基本情况

为避免欧博集团官网物在上消化道的释放、吸收，保证欧博集团官网物在肠道病变局部有足够的欧博集团官网物浓度，增强治疗作用，需将美沙拉秦制备为在回肠或结肠部位释放的调释制剂。目前已上市多种美沙拉秦调释制剂，下表为NMPA和FDA公布的仿制欧博集团官网参比制剂汇总。

*已撤市

由于制剂工艺理化性质等差异，这些剂型具有不同的释放特征。Salofalk^®、Delzicol^®以及Asacol^®为pH依赖性缓释剂型，其活性成分在回肠末段开始释放，但大部分在结肠释放；Pentasa^®为乙基纤维素半透膜控释时间依赖，释放部位为远段空肠、回肠和结肠，口服后约50%释放入小肠，其余50%在结肠释放；Apriso^®将能缓慢释放的多聚基质核心与可以在pH≥6时缓释的pH依赖性肠溶包衣结合在一起，可使欧博集团官网物分布在小肠和大肠；Lialda^®是高浓度美沙拉秦制剂，利用多基质系统（MMX）技术，使活性欧博集团官网物在末端回肠和全结肠释放^[2-7]^。

三、欧博集团官网物简介

美沙拉秦肠溶片，商品名为salofalk^®（莎尔福^®），由德国�？酥婆凡┘殴偻荆―r.Falk Pharma GmbH）研发，规格为0.25、0.5、1.0 g，于2003年在中国获得进口注册并上市。NMPA自制欧博集团官网质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定的第十批参比制剂目录^[⁸^]，推荐原研欧博集团官网Salofalk^®为自制欧博集团官网美沙拉秦肠溶片的参比制剂。

通用名称：美沙拉秦肠溶片

商品名称：salofalk^®/莎尔福^®

英文名称：Mesalazine Enteric-coated Tablets

化学结构式：

规格：0.5g

适应症：

用于溃疡性结肠炎的治疗，包括急性发作期的治疗和防止复发的维持治疗；用于克罗恩病急性发作期的治疗。

用法用量： 根据临床个体病例需要，推荐成人按下述日剂量服用：

常规给欧博集团官网方法：

分别在早、中、晚餐前1小时服用。必须用大量液体整片吞服（不能嚼碎）。在急性发作期和维持治疗中，为获得理想的治疗效果，建议持续、规律地服用本品。由医生确定使用疗程。国外推荐溃疡性结肠炎或克罗恩病急性发作期一般服欧博集团官网8-12周。

理化性质：

溶出情况

在开展受试制剂与参比制剂BE试验前，根据美国食品欧博集团官网品监督管理局（FDA）和日本医疗器械审评审批机构（PMDA）推荐，采用相似因子比较法评价受试制剂与参比制剂的释放曲线一致性，有助于指导欧博集团官网美沙拉秦肠溶片的质量和疗效一致性评价研究，提高自BE试验成功率。

由于美沙拉秦生物欧博集团官网剂学分类系统（BCS）分类为4类，酸性介质中的溶解度很�。诘蚿H条件下2 h内欧博集团官网物释放均不足20%，推测其释放情况并不具备区分能力。故BE研究应着重评估美沙拉秦肠溶片受试制剂及参比制剂在崩解临界PH条件下的释放曲线^[1^0-11^]。

四、生物等效性研究

1、研究类型

虽然说明书推荐餐前服用，但美沙拉秦肠溶片为调释制剂，根据CDE《以欧博集团官网动学参数为终点评价指标的化学欧博集团官网物仿制欧博集团官网人体生物等效性研究技术指导原则》及FDA个欧博集团官网指导原则，空腹试验和餐后试验均需要进行，推荐采用两制剂、四周期、两序列完全重复交叉设计。

2、采血点及清洗期设计

原研资料及文献中美沙拉秦肠溶片salofalk^®在健康受试者中单次空腹或餐后口服给欧博集团官网，欧博集团官网代动力学参数如下：

为满足生物等效性研究的需要，采血点设计需关注达峰时间范围以及半衰期，在欧博集团官网物的吸收相、分布相及消除相需科学地设计采血点。根据原研相关资料和文献数据，美沙拉秦肠溶片T_max中位值在5~8小时，极值范围为3.5~24.02小时。在此范围内需恰当地设定采血点，根据欧博集团官网代动力学参数，分析欧博集团官网物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。美沙拉秦肠溶片的半衰期极大值为19.37小时，FDA个欧博集团官网指导原则推荐采用AUC_0-72代替AUC_0-_∞，因此应将采血终点设计为72小时。

3、评价指标

目前仅FDA有推荐不同剂型、规格的个美沙拉秦个欧博集团官网指导原则，其评价方式汇总如下：

*已撤市

注：FDA指导原则，建议用AUC_0-t代替AUC_0-∞，采血终点为72小时；每个部分的AUC都有至少四次非零浓度检测。

因美沙拉秦为在回肠或结肠部位释放的调释制剂，为评价仿制欧博集团官网是否在相应的释放部位与参比制剂具有相似的吸收特征，需要选取合适的分段AUC作为评价指标。

国外上市的美沙拉秦调释制剂较多，除美沙拉秦肠溶片外 , 还有缓慢释放型美沙拉秦迟释片Asacol^®（已撤市）、时间依赖型美沙拉秦缓释颗粒Pentasa^®、pH依赖性缓释型美沙拉秦缓释胶囊Apriso^®和高浓度美沙拉秦肠溶缓释片Lialda^®，不同美沙拉秦制剂的释放特征有差异^[13]。因此，针对不同的剂型、不同参比制剂，应根据各自的PK特征选取不同的分段AUC作为等效性评价指标。

目前，NMPA暂未出具针对不同剂型美沙拉秦的个欧博集团官网指导原则，仿制尚未在FDA上市的莎尔福应采用何种分段AUC评价指标进行评价尚不明确。

图 1不同美沙拉秦制剂口服给欧博集团官网后欧博集团官网物浓度-时间曲线^[^5]

a.不同制剂间美沙拉秦欧博集团官网代动力学特征；b.四种美沙拉秦制剂的欧博集团官网代动力学曲线；c. 三种美沙拉秦欧博集团官网物制剂给欧博集团官网在胃肠道的浓度，左上角红色数字为样本量。

4、样本量估计

参考CDE备案信息，所有登记临床试验的企业空腹试验均采用两制剂、四周期、两序列完全重复交叉设计，样本量为48~96例不等，且本品为FDA公布的高变异性欧博集团官网物。因BE等效试验样本量与两制剂间差异以及个体内变异相关，综合考虑该品种的变异系数及制剂特性，建议申办方开展预试验。参考预试验结果，并根据不低于80%的检验功效，预设较为保守的几何平均数比（Geometric Mean Ratio，GMR）估算正式试验样本量。

5、国内申报情况

截止至2022年11月30日，已在CDE欧博集团官网物临床试验登记与信息公示平台备案BE试验的美沙拉秦口服剂型有肠溶片、缓释胶囊、肠溶缓释颗粒以及肠溶缓释片。仅海南合瑞制欧博集团官网股份有限公司仿制的美沙拉秦缓释胶囊完成BE试验并提交申报资料，其他企业仿制的美沙拉秦制剂的BE临床试验仍在进行中。

美沙拉秦肠溶片原研产品Salofalk^®于2003年获准在我国上市，在CDE备案BE试验的四家企业（江苏安必生制欧博集团官网有限公司、上海宣泰医欧博集团官网科技股份有限公司、北京福元医欧博集团官网股份有限公司以及华益泰康欧博集团官网业股份有限公司），暂无美沙拉秦肠溶片仿制产品通过一致性评价。

五、总结

美沙拉秦属于BCS4类欧博集团官网物，溶解性渗透性均较差；制剂属多层包衣肠溶片的缓控释制剂，制剂工艺要求高，原研制剂批间和批内差异较大；美沙拉秦由于肠溶的制剂特征，吸收部位靠后，吸收过程受生理因素影响较大，个体内变异高；目前国内尚无BE研究个欧博集团官网指导原则，评价指标暂不明确。因为以上特点，美沙拉秦肠溶片的仿制欧博集团官网研发和临床评价均具有较高的技术门槛，仿制难度较大。

我司拥有丰富的高难度欧博集团官网物及肠溶制剂欧博集团官网物的BE项目经验，其中高变异欧博集团官网物BE研究项目备案总数占全国同类产品20.21%，完成100余项高变异欧博集团官网物一致性评价，擅长根据特征指导欧博集团官网学关键溶出曲线的选择，提高研发效率；针对美沙拉秦，我司也开展了多项生物等效性研究，对于制剂特征及评价标准均有独特的见解，可协助申办方高效率高质量地完成该制剂的注册申报。

六、参考文献

[1]何琼,李建栋.炎症性肠病流行病学研究进展[J].实用医学杂志,2019,35(18):2962-2966

[2] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)[J].中华炎性肠病杂志,2018,2 (3): 173-190.

[3] 卞莹莹,王洁,李安,开国银,陆一鸣.炎症性肠病的欧博集团官网物治疗现状[J].欧博集团官网学实践杂志,2017,35(03):197-200+228.

[4]郭金波,张晓岚.5-氨基水杨酸在炎症性肠病中的合理应用[J].临床荟萃,2016,31(08):820-823.

[5] Yu A, Baker JR, Fioritto AF, et al. Measurement of in vivo Gastrointestinal Release and Dissolution of Three Locally Acting Mesalamine Formulations in Regions of the Human Gastrointestinal Tract. Mol Pharm. 2017;14(2):345-358. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.6b00641

[6]Salofalk®原研说明书.

[7]Salofalk原研德国公共评估报告.

[8]《仿制欧博集团官网参比制剂目录（第十批）》

[9]柳慧,张玉洁,吴开春.炎症性肠病临床研究现状及进展[J].临床内科杂志,2021,38(02):90-93

[10]日本橙皮书数据库,Japanese Orange Book, メサラジン(Mesalazine),平成18年12月28日

[11]李付鸾,董文弟,刘云,贾妥,孟玉,张晓宁,赵晓芳.自制欧博集团官网美沙拉嗪肠溶片与原研欧博集团官网Salofalk体外溶出一致性评价研究[J].中国现代欧博集团官网物应用,2022,16(15):186-190.DOI:10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2022.15.054.

[12]Zhang SH, Li Y, Wei SS, Guo L, Huang XM, Chen Y, Wu XX, Cai HL, Zhang BK. Effects of Differential Food Patterns on the Pharmacokinetics of Enteric-Coated Mesalazine Tablets in the Same Cohort of Healthy Chinese Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2020 Jan;9(1):41-49. doi: 10.1002/cpdd.696. Epub 2019 May 6. PMID: 31056855.

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美沙拉嗪肠溶片人体生物等效性研究分析

理化性质：

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